Aspectos históricos de la Fibrosis Quística.-

J Pérez Frías, E Pérez Ruiz, C Olveira

Unidad de FQ.

H. Regional Málaga

Woe to that child which when kissed on the forehead tastes salty

. He is bewitched and soon must die.

Historia.-

La fibrosis quística (FQ), como enfermedad genética que es, ha coexistido con el hombre desde sus inicios; pero es realmente difícil poner un punto inicial a la historia clínica de la enfermedad tal y como hoy la conocemos. Siguiendo las palabras de Marvin J Allison - “El conocimiento de la historia de una enfermedad indica el camino para reducirla o erradicarla” - trataremos de recopilar algunas ideas sobre ella.

Como la referencia que encabeza este párrafo implica, esta alteración conducía habitualmente a la muerte del niño y se identificaba frecuentemente con la cantidad excesiva de sal en el sudor. Esta es una de las manifestaciones más benignas de la enfermedad. La alteración genética hereditaria que conocemos como fibrosis quística puede también destruir los pulmones y causar graves alteraciones del páncreas, intestinos e hígado. Los avances en el tratamiento en las últimas décadas han abierto esperanzas sobre el porvenir de estos pacientes logrando que más de la mitad de ellos superen ya la veintena de años y aun más, aumentando su supervivencia día a día.

Las mayores esperanzas comenzaron en los años 80 al identificar el gen que da lugar a la FQ. Mas de una década después centenares de alelos han sido identificados y, en el momento actual la investigación sobre el tratamiento genético o con la proteína resultante esta comenzando a ser evaluado.

Los espectaculares avances que han llevado a este prometedor momento en la historia de la medicina no podrían haber sido alcanzados sin los esfuerzos de los pioneros en el estudio de la enfermedad, muchos de los cuales adquirieron sus conocimientos a la cabecera de sus pacientes. Es por ello que durante décadas se han dedicado con interés a investigar la naturaleza de la enfermedad y sus perfiles bioquímicos

Según trabajos de X. Estivill y su grupo el gen de la FQ pudo aparecer hace aproximadamente 52.000 años. No poseemos testimonios tan antiguos sobre la clínica de la enfermedad. Quizá la primera referencia relacionada con la FQ se pueda extraer del folklore escandinavo que estimaba la propiedad salada del sudor del recién nacido era consecuencia de embrujo y anunciaba una prematura muerte del bebe.

En relación con lo anterior - sabor salado - se recoge en un manuscrito alemán del siglo XV (Codex Latinus Monacensis 849) la bendición “Wider Elbe” contra las enfermedades de los niños encantados. Dicha bendición recomienda lamer la nariz del niño encantado si esta tenia un sabor salado - so sint es dy elbe -. Es la primera documentación escrita que relaciona el sabor salado con una posible enfermedad; esta relación de lo salado con la FQ es hoy ampliamente conocida. Algo mas de cien años mas tarde (1606) aparece una descripción relacionada con el tema en la literatura médica de nuestro Siglo de Oro; el Dr. D. Juan Alonso y de los Ruyzes de Fontecha, Profesor de Medicina de la Universidad de Alcalá, en su libro “Diez privilegios para mugeres prenadas” dice: “… que conoce a la gente embrujada, si al rascarles en la frente, uno después nota un sabor salado en los dedos.” Otras referencias al sabor a sal y su relación con el encantamiento de los niños se dan en la literatura europea del siglo XVII.

Probablemente la primera descripción histopatológica del proceso se debe la holandés Peter Paaw quien en 1595, en Leiden, realizó la autopsia de una niña de once años y describe: “Se suponía que estaba hechizada.” “Había tenido síntomas extraños durante ocho años. La niña estaba muy flaca y agotada por la fiebre prolongada. El páncreas estaba abultado, cirroso y de color blanco brillante después de cortarlo y abrirlo.” “La causa de muerte fue el páncreas”. Vemos aquí la relación entre la superstición o hechizo y la causa orgánica de la enfermedad que nos ocupa. También de Holanda es la observación de Gerardus Blasius (1677) sobre el páncreas cirroso de un niño de nueve años fallecido.

Una de las primeras “Historias Clínicas” fue la realizada por Georg Seger - de Thom, en Polonia - en 1673. Refiriéndose a una niña de tres años de edad recoge la presencia de fiebre, vómitos, diarrea, dificultades para ganar peso e inanición prolongada. Murió poco después. La autopsia - Bartholomaus Taubenheim - mostró un páncreas endurecido y cirroso.

Nils Rosen von Rosenstein (1706 - 1773), pediatra sueco, en su libro sobre enfermedades infantiles describe una enfermedad, dentro del apartado genérico de los procesos diarreicos, a la que denomina “fluxus coeliasus” que se caracterizaba por la presencia de diarrea, distrofia, falta de medro y debilidad; pese a ello tenían apetito voraz. Además describe dilataciones en manos y pies y un vientre distendido. El páncreas estaba endurecido. Probablemente eran en su mayoría enfermos de FQ.

Carl Von Rokitansky describe - Viena, 1838 - los resultados de una autopsia fetal. Se trataba de un feto de siete meses de gestación sin signos de vida postnatal; se detecto una perforación de intestino delgado y flujo de meconio libre en cavidad peritoneal con inflamación. Presumiblemente se trataba de un íleo meconial. En 1850 Alois Bednar, también en Viena, describe un caso similar en un recién nacido vivo que murió al sexto día de vida. Mas o menos coincidentes en el tiempo se describen y publican cuadros similares en Inglaterra.

Fanconi, en el año 1936, estableció una relación entre la afectación pancreática y las bronquiectasias como elemento característico de la fibrosis quística. El refrendo de esta apreciación fue realizado como una de las mayores contribuciones sobre la naturaleza de la enfermedad por Dorothy H. Andersen de la Universidad de Columbia en 1938. Tras realizar autopsias de lactantes y niños y revisar los casos de los mas jóvenes, Andersen proporciono la primera descripción comprensible de los síntomas de la fibrosis quística y de los cambios producidos en sus órganos, según aprecio la patóloga estos cambios siempre incluían la destrucción del páncreas - aún en lactantes - y, frecuentemente datos de infección y daño en el parénquima pulmonar y la vía aérea; Andersen, basándose en las características microscópicas observadas en el tejido pancreático, fue quién primero acuño el término de fibrosis quística - "cystic fibrosis of the pancreas" - para referirse a esta enfermedad.

A finales de los años cuarenta del presente siglo, se reconocía por los médicos que los sistemas ductales de los órganos afectados por la fibrosis quística generalmente acababan siendo ocluidos por secreciones inusualmente espesas y con alta probabilidad de ser colonizadas; especialmente en la vía aérea y en el páncreas. Fue Farber en el año 1943 quien, al parecer, utiliza el término “mucoviscidosis” para referirse a la entidad que nos ocupa. Todas estas alteraciones daban lugar a infecciones subsiguientes y recurrentes que desencadenaban la cadena inmunológica y los fenómenos de destrucción tisular secundarios a la inflamación y, finalmente a fracaso respiratorio.

Hacia 1946 los estudios de los pacientes comenzaron a revelar algo sobre las bases genéticas de la FQ. Después de examinar el patrón de herencia en las familias, los investigadores dedujeron que la FQ era una condición recesiva, probablemente causada por mutación de un único gen (monogénica). Si un niño heredaba la copia anómala del gen (gen defectivo) de ambos progenitores y, por tanto, era incapaz de producir moléculas de la proteína normal que el gen codificaba, el niño sería enfermo; sin embargo, si recibía un gen normal y otro anómalo no se producía la enfermedad.

Hoy sabemos que la FQ es una de las enfermedades genéticas más comunes y afecta especialmente a la raza blanca. Aproximadamente 5% de los blancos en USA son portadores asintomáticos de la enfermedad (1/25 personas). Uno de cada 2500 RN vivos va a ser enfermo al llevar una carga de dos genes anómalos para la FQ.

Aproximadamente siete años después de que se sugiriese el patrón de herencia para la FQ, la ciudad de New York sufrió una ola de calor. Los hospitales mostraron un numero desproporcionado de ingresos en niños afectos de fibrosis quística, que aparentemente se deshidrataban mas rápidamente que otros pacientes de menor edad y, presumiblemente, más susceptibles. Paul di Sant'Agnese y sus colegas de la Universidad de Columbia encontraron que los niños y niñas afectos de FQ perdían una cantidad excesiva de sal en el sudor. La razón para este incremento en la salinidad no pudo ser descubierta durante años, pero la observación fue de gran valor clínico. Resulto en el desarrollo de un test que permanece como la piedra angular en el diagnóstico: la medición del contenido de cloro en el sudor.

Durante años, todos estos trabajos clínicos han ido favoreciendo un mas seguro diagnostico y mejores tratamientos. Por ejemplo, la insuficiencia pancreática es raramente un proceso con peligro para la vida en el momento actual, debido a que los pacientes pueden fácilmente reemplazar sus perdidos enzimas pancreáticos con cápsulas que toman con la comida.

Ahora que los problemas digestivos pueden ser generalmente controlados, la afectación pulmonar supone mas del noventa por ciento de los problemas y causas de fallecimiento en pacientes con FQ. Las opciones de tratamiento de la enfermedad pulmonar también se han ampliado. Hoy los tratamientos habituales incluyen estándares ya establecidos desde años como el drenaje postural y la percusión torácica así como otras técnicas de fisioterapia respiratoria con el objeto de movilizar y eliminar secreciones del árbol respiratorio. Pero los pacientes también se benefician de una variedad de tratamientos antibióticos que ayudan a controlar sus repetidas infecciones (sí bien habitualmente sin eliminarlas ya que rara vez se consigue la erradicación de los agentes infecciosos). Desde hace unos dos o tres años atrás otro tratamiento se ha vuelto disponible: la inhalación de una sustancia llamada DNasa. Este preparado trata de romper las secreciones mucosas digiriendo las largas y espesas hebras de DNA que lo componen y que han sido liberadas por las células muertas producto de la infección e inflamación.

La investigación en el conocimiento bioquímico profundo de la enfermedad caminaba mas lentamente de lo que lo hacían los trabajos y las observaciones clínicas, pero el ritmo se acelero en la primera mitad de la década de los 80. Durante este tiempo, los científicos descubrieron que el mal funcionamiento de los tejidos epiteliales era un defecto común a todos los órganos afectos por la fibrosis quística. (Un epitelio no es otra cosa que una capa de células que sirve de barrera entre diferentes compartimentos del organismo humano; tales capas, que frecuentemente son productoras de secreciones - moco -, tapizan los intestinos, bronquios y muchos otros conductos). En particular, dos estudios independientes y coincidentes en sus resultados revelaron que el epitelio de los pacientes con FQ era relativamente impermeable al ión cloro (Cl^-). Este descubrimiento implicaba que el canal transportador del cloro en el tejido epitelial funcionaba defectuosamente. (1)

En uno de estos equipos, Paul M. Quinton de la Universidad de California en Riverside descubrió que la capa epitelial que tapiza los conductos de las glándulas sudoríparas era incapaz de eliminar de una forma eficaz - a su través - el ión cloro desde que se producía en la cavidad, o lumen, de las glándulas. Este signo finalmente explicaba porque los fibróticos quísticos tiene habitualmente un sudor salado. El sudor es normalmente producido en la base de la glándula; desde allí asciende hasta la superficie a través de un estrecho conducto. Inicialmente el sudor es una solución rica en sodio y cloro que, claro esta, constituyen la sal - ClNa -. Pero a medida que el liquido asciende en el conducto, los iones escapan a través del epitelio que lo tapiza, dejando el agua dentro del mismo. Por tanto, el sudor que emerge tranquilamente hasta la superficie de la piel es solo levemente salado. En pacientes FQ, en contraste, la incapacidad del tejido epitelial de absorber el Cl y la consiguiente imposibilidad de absorción del Na desde la luz del conducto causa la retención excesiva en el sudor de ambos iones y lo convierte en anormalmente salado.

En el otro, Michael R. Knowles y Richard C. Boucher de la Universidad de North Carolina en Chapel Hill estudiaron los pulmones. Encontraron que el movimiento del Cl desde los tejidos epiteliales hacia la luz de la vía aérea estaba disminuido y que la captación de sodio por el epitelio estaba aumentada. La reducción en el transporte del cloro había sido así también demostrada en el epitelio de la vía aérea y, ulteriormente, lo fue en los conductos pancreáticos del ratón y en el intestino de los pacientes FQ.

Descubrimiento del gen.-

A medida que los estudios sobre el transporte del cloro progresaban, muchos científicos estaban involucrados en una intensa carrera para encontrar el gen responsable de la FQ. Este esfuerzo culmino en 1989, cuando un amplio grupo de colaboradores, liderado por Lap-Chee Tsui y John R. Riordan del Hospital for Sick Children en Toronto y por Francis S. Collins, entonces en la Universidad de Michigan y ahora Director del proyecto Genoma Humano - Human Genome Project en el NIH - , anuncio que habían aislado el gen. Dado que la proteína producida por el gen probablemente influenciaba directa o indirectamente el movimiento de Cl, denominaron a la proteína “cystic fibrosis transmembrane conductance regulator” (CFTR). Mientras investigaban el gen, el equipo también identifico una anomalía en el DNA que parecía afectar a aproximadamente el 70% de los FQ. Esta alteración, conocida como AF508, consiste en la delección de tres nucleótidos del gen que causa la alteración del aminoácido fenilalanina en la posición 508. La comunicación fue extraordinariamente excitante para todos los grupos involucrados en la FQ ya que abría nuevas opciones al tratamiento. De cualquier manera, los investigadores deseaban evidencias adicionales que indicaran que se había aislado el gen correcto. Para el verano de 1990 Richard J. Gregory, Collins y otros científicos pudieron demostrarlo por diferentes métodos.

Quiero terminar aquí este apunte histórico no sin antes indicar que el éxito en cultivos celulares del gen sugirió la posibilidad tentadora de que la liberación del gen CFTR en los pacientes podría corregir la alteración bioquímica causante del cuadro y desde entonces la carrera hacia la solución de la FQ no ha hecho más que acelerase de una manera progresiva como la evolución cronológica que sigue a estas líneas lo muestra.:

1992. La fundación norteamericana para la FQ apoya las investigaciones que crearon el primer modelo animal de Fibrosis Quística, lo que permitió avanzar en la investigación sobre terapia génica y otras terapias farmacológicas Se desarrollan nuevos métodos de transferencia génica introduciendo vectores virales.  

1993 Se intensifican los estudios de la terapia génica y científicos de la Universidad de Iowa publican las primeras modificaciones de las membranas celulares de pacientes con fibrosis quística corregidas por medio de terapia génica. Se aprueba la Dornasa alfa.  

1994. Se dan las primeras dosis repetidas de terapia génica a pacientes con fibrosis quística.

1995. Un estudio de 4 años de duración que demuestra que la administración de ibuprofeno reduce la inflamación pulmonar de los pacientes con fibrosis quística. Se inician estudios con terapia génica aerosolizada y otros utilizando liposomas como vectores no virales.

1996. Investigadores de la Universidad de Iowa encuentran evidencias que permiten explicar la susceptibilidad de los pacientes FQ a la infección crónica por Pseudomonas. Más de 100 pacientes inician su primer tratamiento experimental con terapia génica en USA.

1997. Se aprueban los estudios en fase I del CPX. El CPX parece corregir los productos de la proteína defectuosa del gen de la fibrosis quística. Científicos de la universidad de Pennsylvania identifican una molécula que podría explicar la conexión entre los defectos de las células de los pacientes con fibrosis quística y las infecciones pulmonares. Se realiza el mapa de la estructura de la Pseudomonas aeruginosa lo que permite desarrollar nuevos fármacos frente a la misma. La FDA aprueba la tobramicina en solución para inhalación.  

1998 - 2001  Se crea un programa para estimular a las compañías farmacéuticas a que desarrollen nuevos tratamientos para pacientes con fibrosis quística. Este programa proporciona la infraestructura necesaria para favorecer los estudios clínicos en fases precoces. Se inician estudios en fase I en Baltimore con Duramicina. La duramicina parece que corrige el movimiento de cloro y sodio de las vías aéreas de los fibrosis quística. Se aprueban los estudios en fase II con DMP777, un fármaco antielastasa que modifica la viscosidad del moco. Utilización de Meropenem en fase III, un nuevo antibiótico anti -Pseudomonas. Se continúan los estudios con Fenilbutirato en fase Ib utilizado como terapia reparadora de la proteína…….

Esperemos que pronto la historia de la FQ pronto sea una historia en tiempo pasado.

Bibliografia Seleccionada-

Welsh MJ, Smith AE. Cystic Fibrosis. Scientific American. December, 1995.

Collins FS. Cystic Fibrosis: Molecular Biology and Therapeutic Implications. Science, 1992; 256:774-779.

Riordan JR. The Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator. Annual Review On Physiology, 1993; 55:609-630.

Welsh MJ, Tsui LC, Boat TF, Beaudet AL Cystic Fibrosis. In Metabolic and Molecular Basis or Inherited Disease. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS and Vade D. Eds. McGraw-Hill, 1994.

Busch R. The History of Cystic Fibrosis. IACFA Newsletter 40, Abril 1995.

Web con información de Fibrosis Quística:

http://www.ai.mit.edu/people/mernst/cf/ de la CF-Org.

http://www.cff.org/ de la Cystic Fibrosis Foundation

http://www.fundacionfibrosisquistica.org de la fundación Sira Carrasco